11 июня 1954 года вышло постановление СМ СССР, официально поручавшее ОКБ разработку вертолёта, получившего обозначение В-6. 1 июня 1955 года правительственной комиссией был утверждён эскизный проект. Вскоре на заводе №329 началось изготовление первого прототипа, получившего обозначение Ми-6 (заводское — «изделие 50»). 5 июня 1957 года экипаж лётчика-испытателя Р.И.Капреляна впервые поднял Ми-6 в воздух. 25 июля 1958 года вышло постановление СМ СССР о начале его производства на Московском заводе №23 им. М.В.Хруничева и Ростовском авиационном заводе №168. В 1959–1963 годах прошли Государственные испытания, после которых Ми-6 был принят на вооружение (специально были сформированы отдельные вертолётные полки). С 1963 года он стал широко применяться и в народном хозяйстве. В 1964 году за создание Ми-6 ОКБ присуждён Международный приз им. И.И.Сикорского. В 1968 году за создание Ми-6 и Ми-10 группе работников ОКБ во главе с М.Л.Милем присуждена Государственная премия.

Вертолёт Ми-6 построен по одновинтовой схеме с несущим пятилопастным цельнометаллическим и четырёхлопастным деревянным рулевым винтами. Первоначально лопасти несущего винта были наборными, но с 1962 года их стали изготавливать из цельнотянутой трубы с переменной толщиной стенок. Для обеспечения больших скоростей полёта установлено крыло, разгружающее несущий винт (на 25%). Фюзеляж — цельнометаллический клёпанный полумонокок. В передней части находилась кабина экипажа, за ней — грузовая кабина объёмом 80 м³ (как у самолётов Ан-8 и Ан-12). В задней части фюзеляжа находится грузовой люк 2,65х2,7 м с двумя распахивающимися в стороны створками и грузовым трапом. В полу кабины тоже имеется грузовой люк, закрывающийся створками. Шасси трёхопорное, неубирающееся, с носовой стойкой. Силовая установка состоит из 2 турбовальных двигателей Д-25В конструкции П.А.Соловьёва (на прототипе устанавливались ТВ-2ВМ) и ВСУ АИ-8. Мощность двигателей передаётся на валы винтов и вспомогательных механизмов через четырёхступенчатый планетарный редуктор Р-7 (на прототипе Р-6). Крутящий момент на выходе редуктора достигал 60000 кг*м (за границей такой мощный редуктор появился только спустя 17 лет). Система управления дублированная, с жёсткой и тросовой проводкой и гидроусилителями. Некоторые военные вертолёты вооружались 12,7-мм пулемётом А-12,7.

Ми-6 предназначен для перевозки грузов массой до 12 т, или 61–90 пассажиров (в экстремальных ситуациях — до 150) на откидных сиденьях, или 41 раненых на носилках с двумя сопровождающими. Ми-6 применялся и в качестве летающего крана при монтажно-строительных работах (при этом крыло демонтировалось). При отказе одного из двигателей вертолёт может продолжать горизонтальный полёт.

В 1959–1980 годах в Ростове было построено 874 вертолёта Ми-6 различных модификаций, ещё 50 — в Москве (1959–1962). В ходе производства конструкция вертолёта постоянно дорабатывалась. Он поставлялся на экспорт в Алжир, Болгарию, Вьетнам, Египет, Индию, Индонезию, Ирак, Китай, ОАР, Пакистан, Перу, Польшу, Сирию и Эфиопию. Вертолёт принимал участие в войнах в Афганистане и Чечне, в ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС. В 1959–1963 годах на Ми-6 установлено 16 международных рекордов (рекорд скорости по замкнутому маршруту 100 км, установленный Б.К.Галицким и равный 340,15 км/ч, не побит до сих пор). В некоторых рекордных полётах взлётная масса вертолёта достигала 48 т (за границей взлётная масса до сих пор не превышает 34 т). «Титул» самого большого вертолёта Ми-6 уступил только через 12 лет другому вертолёту ОКБ М.Л.Миля — Ми-12. Начиная с 1965 года Ми-6 неоднократно представлял отечественное вертолётостроение на крупнейших международных выставках и авиационных праздниках. В настоящее время он продолжает эксплуатироваться как в России, так и за рубежом.