Впервые АНТК им. О. К. Антонова сообщило о проекте самолета, показав его модель, в июне 1991 г. на Авиационной-космической выставке в Париже. Самолет проектировался под отечественные двигатели ТВД-1500, которые не были готовы вовремя. В связи с этим было решено использовать ТВД американской фирмы AlliedSignal , о чем были проведены соответствующие переговоры. Применение зарубежных двигателей позволит самолету выйти на внешний рынок, где имеется спрос на самолеты данного класса. Первый самолет Ан-38-100 начал программу летных испытаний 23 июня 1994 г. На опытном самолете были установлены ТВД ТРЕ331.

В 1996 г. самолет был сертифицирован по российским нормам летной годности. В 1997 г. его планировалось сертифицировать по нормам РАР. Серийное производство самолетов АН-38-100 развернуто на Новосибирском авиационном производственном объединении (НАПО). На основе пассажирского варианта в АНТК им. О. К. Антонова разработан грузовой самолет Ан-38К с увеличенной до 9, 4 т взлетной массой. В кабине самолет может перевозить четыре контейнера LD3. Два самолета построены в варианте Ан-38-200 с двумя двигателями ТВД-20 мощностью по 1380 л. с.