Первый серийный экземпляр из 320 заказанных самолетов NA-73 начал полеты 1 мая 1941 г. Вторая серия самолетов для оценочных испытаний прибыла из США в Великобританию в ноябре 1941 г. Обозначенные как Мустанг Mk I, эти самолеты вскоре показали в различных испытаниях замечательные летные характеристики на низких высотах, которые, правда, быстро ухудшались на высоте более 3660 м (12000 футов) из-за уменьшения выходной мощности двигателя Аллисон. Это означало, что Мустанг в Европе мог применяться главным образом как тактический разведчик или штурмовик.

На многие Мк1 ВВС Великобритании были установлены фотокамеры. Условием одобрения правительством США дальнейшего развития и производства самолетов NA-73 была поставка двух машин для оценочных испытаний в Авиационный корпус армии США, который обозначил их как XP-51. 150 самолетов Р-51, заказанных для поставки в Великобританию по ленд-лизу, отличались от первоначальных серийных самолетов тем, что имели самогерметизирующиеся топливные баки и четыре пушки калибра 20 мм вместо пулеметного вооружения. ВВС Великобритании получили 93 экземпляра этого варианта, обозначив их как Мустанг Mk IA, а 55 оборудованных фотокамерой самолетов F-6A поступили в ВВС США для целей тактической разведки; оставшиеся два самолета имели установленные для оценки двигатели Мерлин (Merlin) V-1650–3 мощностью 1066 кВт (1430 л.с.), построенные компанией Паккард (Packard). Затем эти самолеты получили обозначения ХР-78, а позднее ХР-51В. Это произошло потому, что испытания ВВС США опытных самолетов ХР-51 подтвердили заключение ВВС Великобритании о неудовлетворительности высотных летных характеристик. Слабое место было ликвидировано в Великобритании экспериментальной установкой двигателей Роллс-Ройс Мерлин (Rolls-Royce Merlin) 61 и 65. С принятием этого мотора в США самолеты ХР-51В показали максимальную скорость на высоте 9085 м (29800 футов) — 710 км/час (441 миль/час), что привело к крупносерийным заказам самолетов Р-51 с двигателями Мерлин.

Чуть позже решение Великобритании использовать Мустанги в качестве штурмовиков привело к приобретению ВВС США 500 самолетов А-36А, названных сначала Апач (Apache), но позднее обозначенных британским названием Мустанг, которые имели тормозной щиток, применяемый при пикировании, и подкрыльные бомбодержатели. Единственный самолет А-36А был поставлен в ВВС Великобритании. Почти одновременно с приобретением самолетов А-36А ВВС США заказали 310 истребителей Р-51А с двигателем V-1710–81 мощностью 895 кВт (1200 л.с.) и вооружением из четырех пулеметов калибра 12,7 мм (0,5 дюйма) и подкрыльных бомбодержателей; 50 машин были поставлены в ВВС Великобритании, где их обозначили как мустанг Mk II, еще 35 машин были переделаны в тактические разведчики F-6B для ВВС США. Производство вариантов с двигателем Мерлин началось в 1943 г. с 1988 самолетов Р-51В, и в основном похожих самолетов Р-51С, которых было построено 1750 экземпляров. Оба отличались от ранних вариантов тем, что имели усиленный фюзеляж, перепроектированные элероны и вооружение из четырех пулеметов калибра 12,7 мм (0,5 дюйма).

Поставки по ленд-лизу для ВВС Великобритании этих вариантов насчитывали 274 и 636 экземпляров соответственно; все самолеты были обозначены как Мустанг Mk III. Около 71 самолета Р-51В и Р-51С, полученных ВВС США, было модифицировано в тактические разведчики F-6C. Основной серийный вариант истребителя P-51D (построено 7956 экземпляров) имел круглый фонарь для улучшения обзора, измененную заднюю часть фюзеляжа и шесть пулеметов калибра 12,7 мм (0,5 дюйма). Из этого числа 136 самолетов были переделаны в тактические разведчики F-6D, а 281 самолет был передан ВВС Великобритании, которые обозначили их как Мустанг Mk IV.

Затем последовало 1500 в основном похожих истребителей Р-51К, 163 самолета из которых были модифицированы как тактические разведчики F-6K, а 594 машины были переданы ВВС Великобритании и также получили обозначение Мустанг Mk IV. Испытания легких опытных самолетов XP-51F, XP-51G и XP-51J с различными двигателями привели к последнему серийному варианту Р-51Н (построено 555 экземпляров). В связи с завершением войны были аннулированы заказы на 1700 самолетов P-51L, оснащенных двигателями V-1650–11, и 1628 истребителей Р-51М. Производство в США самолетов Мустанг завершилось числом 15386. В Австралии было собрано 80 самолетов P-51D из импортированных комплектующих. Они служили в ВВС Австралии под обозначением Мустанг Mk 20. После этого последовало лицензионное производство для ВВС Австралии, которое составило 26 самолетов Мустанг Mk 21 с двигателями V-1650–7 (14 из них были позднее переделаны в конфигурацию Мустанг Mk 22), 67 самолетов Мустанг Mk 23 с двигателями Мерлин 66 или 70 и 13 самолетов Мустанг Mk 22 для тактической разведки. По ленд-лизу 50 самолетов P-51D были поставлены в ВВС Китая и 40 — в Вооруженные силы Нидерландов на Тихом океане.